"我當(dāng)時對他頗有些恨鐵不成鋼。但是，周業(yè)強具備科研人最重要的兩樣?xùn)|西：態(tài)度和投入。他和我一樣都是大山里走出來的孩子，深知天道酬勤的道理。在他身上我看到了當(dāng)年那個面對逆境不屈不撓、迎難而上的自己。知難而上，不是因為期盼短期利益，而是心里裝著更大的使命。"四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院醫(yī)用高分子材料及人工器官系副主任教授表示。

圖|丁明明（來源：）

周業(yè)強，是課題組的一名博士研究生。近日，由周業(yè)強擔(dān)任第一作者、擔(dān)任通訊作者的論文，發(fā)表在Nature Communications上。

作為一名老師，生于陜西，學(xué)于四川，如今也執(zhí)教于四川。其本科、直博和博后均在該校完成。2013年，正式留校任教，并于2018年破格晉升教授。

"高分子"，是他身上最引目的標(biāo)簽，也是該校的強項專業(yè)。

而此次論文，標(biāo)志著一項高分子新成果的誕生。研究中，和周業(yè)強等通過簡易化學(xué)方法，設(shè)計并合成了一類新型脲基擬肽類化合物。

其表示："我們認(rèn)為，這項工作對深入理解生物大分子的折疊和多層次組裝結(jié)構(gòu)，具有重要的科學(xué)價值，并創(chuàng)造了極具應(yīng)用潛力的新一代生物響應(yīng)聚合物、以及非常規(guī)的發(fā)光脂肪族材料。"

此次成果不僅能給多功能藥物載體的設(shè)計提供新思路，還能提供一種具備生物降解和生物響應(yīng)型仿蛋白能力的自體發(fā)光高分子材料。

此外，這些由天然氨基酸衍生物構(gòu)建的假聚氨基酸，具有良好的生物相容性，結(jié)構(gòu)也比較簡單，其也具備一定的臨床應(yīng)用潛力，有望用于仿生、藥物遞送、生物傳感等領(lǐng)域。

評審專家也點贊稱："該工作報道了一種有趣的方法，借此來構(gòu)筑具有非傳統(tǒng)發(fā)光特性的大分子擬肽，這一成果或代表學(xué)界在大分子擬肽學(xué)的制備和應(yīng)用方面，又向前邁出了重要一步。"

團(tuán)隊此次研發(fā)的聚合物，具有類似于多肽的有序二級構(gòu)象，同時也具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性的仿綠色熒光蛋白自體熒光。

在外加介質(zhì)的作用下，聚合物組裝呈現(xiàn)出構(gòu)象轉(zhuǎn)變、收縮現(xiàn)象、納米管到囊泡的變形、以及可逆的囊泡尺寸膨脹等特性，并伴隨著發(fā)光顏色的變化。

此外在生理環(huán)境下，納米粒子具有超高的穩(wěn)定性，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有超快響應(yīng)性，從而能作為靈敏藥物控釋的"開-關(guān)"，以用于靶向藥物輸送和癌癥等重大疾病的治療。

（來源：Nature communications）

會發(fā)光的聚合物

據(jù)介紹，天然氨基酸衍生的聚合物，在藥物遞送和組織工程等領(lǐng)域，是一項理想材料。

其中，聚氨基酸因其良好的生物相容性、代謝產(chǎn)物無毒和有序的二級構(gòu)象（如α螺旋和β折疊），而受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。

除此之外，也可通過氨基酸延伸、多肽側(cè)鏈取代或主鏈修飾，來開發(fā)各種合成擬肽聚合物。其中，聚-β肽和聚類肽正是這類聚合物的典型代表。

與傳統(tǒng)多肽相比，這類擬肽具有高度可調(diào)的分子結(jié)構(gòu)、溶解性良好、抗降解和低免疫原性等優(yōu)點。

然而，非天然部分的引入，可能會破壞其有序的高級結(jié)構(gòu)，以及模擬蛋白質(zhì)生物功能的能力。

目前，已有學(xué)者合成了兩親性多肽共聚物，它們的高級自組裝大多由構(gòu)象介導(dǎo)，并且可以形成膠束、囊泡、管狀等結(jié)構(gòu)。

氫鍵相互作用，在生物學(xué)中被認(rèn)為是一種重要的作用力，它決定了蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)和特異性功能?；诖耍延醒芯客ㄟ^控制側(cè)鏈氫鍵配體，來調(diào)節(jié)合成多肽的構(gòu)象。

作為一種高分子材料，脲鍵具有一個氫鍵受體和兩個氫鍵供體，能形成分子間的單齒或雙齒氫鍵的相互作用，此前已被用于構(gòu)筑寡聚脲折疊體。

而作為一類富含脲鍵的聚合物，聚脲已被廣泛應(yīng)用于彈性體、涂料、粘合劑和生物材料。但是，具備有序二級結(jié)構(gòu)和構(gòu)象介導(dǎo)功能性的聚脲，此前則少有報道。

基于此，丁明明課題組設(shè)計并合成一系列由天然氨基酸衍生物構(gòu)建的、能夠自發(fā)熒光的聚脲分子，其具備有序二級構(gòu)象和聚集誘導(dǎo)發(fā)射等特性。

此外，通過構(gòu)象介導(dǎo)多級自組裝，該聚合物可以形成囊泡或納米管，并表現(xiàn)出尺寸膨脹、收縮、變形和變色等行為。

同時，當(dāng)聚合物作為藥物載體時，也顯示出超高穩(wěn)定性和超快響應(yīng)性，能實現(xiàn)靈敏的藥物釋放開關(guān)。

近日，相關(guān)論文以《用于構(gòu)象輔助變形、變色和細(xì)胞內(nèi)藥物遞送的本征熒光聚脲》（Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis,discoloration and intracellular drug delivery）為題發(fā)表在Nature Communications上。周業(yè)強擔(dān)任第一作者，擔(dān)任通訊作者。

圖|相關(guān)論文（Nature communications）

審稿人評價稱，該團(tuán)隊描述了一種獨特的由脲鍵構(gòu)建的假聚氨基酸。通過聚合物的自體熒光，可以實現(xiàn)細(xì)胞攝取的可視化；而通過聚合物和包載染料之間的熒光共振能量的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，則可用于藥物釋放的監(jiān)測。

針對聚合物的設(shè)計合成、組裝體形貌的表征、二級構(gòu)象和熒光性質(zhì)的分析，課題組均進(jìn)行了動物實驗，以證明此次材料確實可作為開關(guān)可切換的納米載體，從而用于體內(nèi)腫瘤治療。其還使用了大量分析方法，很好地支持了這一結(jié)論。

（來源：Nature communications）

當(dāng)水母"遇見"高分子

早在幾年前，該團(tuán)隊發(fā)展了一種方法：即利用氧化門控，實現(xiàn)聚氨基酸二級結(jié)構(gòu)從β折疊到α螺旋的轉(zhuǎn)變，并通過構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變的方式，來驅(qū)動膠束到囊泡的轉(zhuǎn)變，借此也實現(xiàn)了聚合物囊泡膜通透性的調(diào)控。

基于此，其以天然氨基酸衍生物為單體，合成了一系列不同鏈段數(shù)的兩親性聚脲。

而在該研究中，他們先是研究了聚合物的自組裝行為。通過透射電鏡等表征手段，證實兩親性聚脲的自組裝，確能形成囊泡和納米管結(jié)構(gòu)。其還發(fā)現(xiàn)，由于密集的氫鍵，粒徑會隨著鏈段數(shù)的增加而減小。

當(dāng)加入三氟乙酸試劑之后，即可調(diào)控氫鍵的相互作用，實現(xiàn)囊泡的可逆"呼吸"。同時，囊泡的尺寸也能在5-30倍的范圍內(nèi)實現(xiàn)可逆變化。

接下來，課題組開始研究有序高級結(jié)構(gòu)和熒光特性。他們對自組裝體進(jìn)行了圓二色譜測試，結(jié)果表明隨著疏水鏈段數(shù)的增加，構(gòu)象會從無規(guī)卷曲轉(zhuǎn)變?yōu)檎郫B結(jié)構(gòu)。

同時，當(dāng)通過溶劑破壞聚合物的氫鍵時，即可破壞其構(gòu)象，從而讓形貌從納米管轉(zhuǎn)變?yōu)槟遗荨?

緊接著，其又通過熒光光譜證明了如下規(guī)律：兩親性聚脲具有優(yōu)異的熒光性能和聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性。

進(jìn)一步地，他們發(fā)現(xiàn)熒光會對構(gòu)象產(chǎn)生依賴性。當(dāng)聚合物從無規(guī)則卷曲轉(zhuǎn)變到折疊結(jié)構(gòu)，研究人員觀察到了熒光藍(lán)移和熒光發(fā)射增強。

為核對這一現(xiàn)象，該團(tuán)隊通過三氟乙酸處理自組裝體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚合物的熒光減弱了，并且發(fā)生了紅移。

而當(dāng)去除三氟乙酸后，熒光和粒徑又會恢復(fù)，并能進(jìn)行多次循環(huán)。這種構(gòu)象介導(dǎo)的變形現(xiàn)象和變色現(xiàn)象，與水母在呼吸時隨著膨脹和收縮，所表現(xiàn)出的熒光轉(zhuǎn)變行為十分相似。

在自然界中，水母將純藍(lán)色發(fā)光蛋白素的能量轉(zhuǎn)移到綠色熒光蛋白，并產(chǎn)生綠色熒光。受此啟發(fā)，該團(tuán)隊通過包載喹吖因鹽酸鹽，實現(xiàn)了聚合物從藍(lán)色熒光到綠色熒光的轉(zhuǎn)變。

最后，課題組探索了兩親性聚脲在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛力。憑借固有的熒光，它能以無標(biāo)記的方式，跟蹤自組裝體納米顆粒的細(xì)胞攝取以及細(xì)胞內(nèi)藥物釋放過程。

他們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用剛性折疊構(gòu)象和納米管形態(tài)時，可以產(chǎn)生更好的入胞效果。由于兩親性納米載體具有超高響應(yīng)性，故能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速釋放有效藥物，并可以將阿霉素有效遞送到細(xì)胞核中。

此外，鑒于兩親性聚脲具備快響應(yīng)、高穩(wěn)定、快速入胞等特性，該團(tuán)隊也進(jìn)一步探索了其在體內(nèi)的藥物遞送過程。結(jié)果表明，自組裝體具有良好的體內(nèi)腫瘤抑制效果。

（來源：Nature communications）

"板凳要坐十年冷、文章不寫半句空"

對于擔(dān)任此次論文一作的周業(yè)強，表示："他的科研道路并非一帆風(fēng)順，走了很多路，有不少是彎路，也吃了很多苦，我也看著他迎著風(fēng)雨一步步走來。"

圖|周業(yè)強（來源：周業(yè)強）

對于跨專業(yè)的周業(yè)強來說，他沒有化學(xué)和高分子背景，科研幾乎是從零開始，起初表現(xiàn)得異常吃力，很難跟上實驗室的步調(diào)。

于是便有了開頭的"恨鐵不成鋼"。但好在周業(yè)強非常能吃苦，此次論文也是他成功轉(zhuǎn)專業(yè)的最好明證之一。

補充稱："這項工作已開展五六年之久，期間經(jīng)歷兩次實驗室重建、硬件條件缺乏、人員更替和工作交接等。同時，領(lǐng)域內(nèi)的發(fā)展也是日新月異，同行的優(yōu)秀論文不斷發(fā)表，讓人很容易在研究過程中產(chǎn)生畏難和浮躁情緒。"

很幸運的是，課題組成員大多具有"板凳要坐十年冷、文章不寫半句空"的學(xué)術(shù)追求，能夠耐得住寂寞、不盲目追熱點、也不熱衷于短平快。而是勤懇、踏實地做好本職，最終一步步取得成績。

"很多學(xué)生都是在最后一年才迎來成果爆發(fā)。這不是偶然，而是幾年積累所促成的必然。我希望學(xué)生在畢業(yè)時都能獨當(dāng)一面，成為所在領(lǐng)域的專家，為今后的職業(yè)生涯奠定良好基礎(chǔ)。"表示。

后續(xù)，和團(tuán)隊打算設(shè)計合成一系列多功能聚脲衍生物，并將其制備成溶液、薄膜、多孔支架和凝膠等，以探索其在自修復(fù)、粘接、熒光探針和藥物遞送等領(lǐng)域的應(yīng)用。

具體來說，聚脲可作為理想的熒光支架材料，但還需對其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，從而賦予其更強的力學(xué)性能。

與此同時，作為大分子熒光探針，聚脲也可在分子結(jié)構(gòu)中修飾靶向分子，從而提高其診斷疾病的特異性。

此外，通過修飾聚脲側(cè)鏈，可讓側(cè)鏈提供豐富的活性位點，從而與功能分子結(jié)合，賦予材料特殊的功能。

而其構(gòu)象介導(dǎo)的熒光現(xiàn)象，在生物傳感、圓偏振發(fā)光、信息識別和防偽等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值，但在日后仍需進(jìn)一步研究和開發(fā)。

參考資料：

1.Zhou,Y.,Fan,F.,Zhao,J.,Wang,Z.,Wang,R.,Zheng,Y.,...&Ding,M.Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis,discoloration and intracellular drug delivery.Nature communications 2022,13,4551